Erblich bedingte Herzerkrankungen

Erblich bedingte Herzerkrankungen
Eine Einführung
Von Dr. med. vet. Tobias Hagel

An dieser Stelle sollen in kurzer, teils sehr vereinfachender Form einige allgemeine Begrifflichkeiten der Vererbung und Genetik erklärt werden, die im Zusammenhang mit jeder erblichen Erkrankung unumgänglich sind und das Verständnis der folgenden Herzdefekte erleichtern. Ein biologisches Grundwissen muss leider vorausgesetzt werden, um nicht den Rahmen dieser Kurzeinführung zu sprengen.

Viele Merkmale des äußeren Erscheinungsbildes (Phänotyp), wie beispielsweise die Fellfarbe eines Hundes, folgen einem einfachen Vererbungsmuster. Man spricht in diesem Zusammenhang nach dem Entdecker dieser Gesetzmäßigkeiten (Gregor Mendel) auch von einfach mendelnden Erbgängen. Wird das Merkmal von nur einem einzigen Gen (Träger der Erbinformation) gesteuert, handelt es sich um einen monogenen Erbgang. Von Ausnahmen abgesehen, die einer geschlechtsabhängigen Vererbung folgen¹, beteiligen sich mütterliche und väterliche Gene zu gleichen Anteilen an der genetischen Information (Genotyp) ihres Nachwuchses². Ein Gen trägt seine Information in doppelter Ausführung.

Reinerbige Elterntiere werden einheitlichen Nachwuchs erzeugen. Mischerbige Hunde tragen bereits unterschiedliche genetische Anweisungen zu einem Merkmal (z.B. Fellfarbe) in sich und können beide vererben. Dabei verhalten sich die unterschiedlichen Erbinformationen der Eltern jedoch nicht gleichwertig zueinander. So kann die eine Fellfarbe (dominant) die andere Farbe (rezessiv) vollständig dominieren und somit auch den Phänotyp der Welpen alleine festlegen. Schwarze Tiere verdanken ihr häufiges Vorkommen einer solchen genetischen Überlegenheit. Die Information des quasi unterlegenen Genes geht damit jedoch nicht verloren. Sie wird an die nächste Generation ebenso weitergereicht und nach außen hin sichtbar, wenn gleiche, rezessive Genotypen von Vater und Mutter aufeinandertreffen. Diesem Umstand verdanken wir zwei Effekte: zum einen müssen zwei schwarze, mischerbige Tiere nicht zwingend nur schwarzen Nachwuchs haben, zum anderen macht die Wurfgröße unserer Hunde ein buntes Farbenspiel der Welpen sogar eher wahrscheinlich. Auch Erbkrankheiten verhalten sich teilweise nach diesem Muster und können ohne entsprechende Kenntnis des elterlichen Gencodes unbemerkt weitergereicht werden bis Tiere wirklich erkranken.

Leider macht es uns die Natur nur selten so einfach, wie bisher geschildert. Die größte Schwierigkeit in der Vorhersage eines Erbschemas stellen polygene Erbgänge dar. Hierbei liegt die Verantwortlichkeit für die Ausprägung eines beliebigen Merkmals nicht mehr in der Hand eines einzigen Genes (siehe monogener Erbgang). Erbkrankheiten werden zumeist von einer Vielzahl verschiedener Gene beeinflusst. Die Summe dieser Einzeleffekte führt zum individuellen Ausbruch der Erkrankung. Man spricht auch von einem Schwellenwert, der überschritten werden muss, um das entsprechende Krankheitsbild grundsätzlich hervorzurufen.
Polygene Erbgänge führen auch dazu, dass ein Krankheitsbild in seinem Schweregrad durchaus variieren kann. Milde Ausprägungsformen, wie wir sie auch von erblichen Herzerkrankungen kennen, machen beim jungen Tier zunächst noch keine drastischen klinischen Symptome. Bleiben ernsthafte Symptome sogar mit dem fortschreitenden Alter aus, so verdankt das Einzeltier diesem Umstand ein Leben von guter bis vollkommen normaler Qualität. Gleichzeitig steigt die Gefahr, das Merkmal weiterzuvererben, bis der Zufall oder die unfreiwillige Häufung von Merkmalsträgern schwerkranke Hunde hervorruft.

In der Erforschung erblicher Erkrankungen hat sich herausgestellt, dass es in der Vielzahl verantwortlicher Gene für eine Krankheit einzelne Gene gibt, die als Hauptgene einen größeren Einfluss als andere haben. Wenn es gelingt, solche Effekte bei einer Erkrankung durch Rechenmodelle mit vielen Patienten theoretisch nachzuweisen (Populationsgenetik), kann in einem zweiten Schritt die Erkennung und Lokalisation der Hauptgene erfolgen (Molekulargenetik). Beginnt man anschließend Hunde nach diesen Genen zu selektieren, kann der Druck einzelner Krankheiten erheblich reduziert werden. Je präziser diese Auswahl möglich ist, desto geringer wird die grundsätzliche Gefahr durch übermäßige Selektion und Verkleinerung der Population andere Defekte zu provozieren.

Solange keine Gentests für eine erbliche Erkrankung vorliegen, versuchen Tierärzte möglichst sichere Kriterien für die Erkennung von Merkmalsträgern zu definieren. Im Bereich der Herzerkrankungen hat sich hier weitgehend die Echokardiografie, eine Herzuntersuchung mit dem Ultraschallgerät, als Mittel der Wahl herausgestellt. Flankierende diagnostische Maßnahmen wie Labor, EKG oder Röntgenaufnahmen sind hinlänglich aus der Humanmedizin bekannt.

1. Persistierender Duktus Botalli
Der persistierende Duktus Botalli (PDA) gehört zu den Herzerkrankungen, die in der Kleintiermedizin vergleichsweise früh als erblicher Defekt definiert wurde. Yorkshire Terrier, Malteser, Deutsche Schäferhunde, Collies, Chihuahuas, PON’s und Pudel gelten u.a. als prädisponierte Rassen. Der Erbgang dieser Erkrankung wurde modellhaft beim Kleinpudel erforscht und folgt nicht den Merkmalen der einfach mendelnden Vererbung. Die embryonale Kurzschlussverbindung kann nach der Geburt vollständig bestehen bleiben (persistieren) oder lediglich als Aussackung klinisch weitgehend unauffällig bleiben. Zwischen physiologisch und pathologisch gibt es somit eine große Bandbreite an Zwischenformen. Werden zwei Hunde mit PDA verpaart, so zeigen ca. 80 % des Nachwuchses variable Formen eines unzureichend rückgebildeten Duktus Botalli. Der PDA entspricht damit einem polygenen Erbgang mit Schwellenwertcharakter. Das Geschlechterverhältnis zeigt einen höheren Anteil erkrankter Hündinnen von 2:1 bis 3:1 gegenüber den Rüden.
2. Aortenstenosen
Die Aortenstenose wird als die häufigste angeborene Herzerkrankung des Hundes bezeichnet. Besonders betroffen sind Boxer, Golden Retriever, Neufundländer, Deutsche Schäferhunde, Bullterrier und Rottweiler. Unter den anatomisch unterschiedlichen Ausprägungsformen der Gefäßverengung ist die Subaortenstenose (SAS) mit 95 % vertreten. Der Nachweis ihrer Erblichkeit erfolgte erstmals an Neufundländern. Es liegt wahrscheinlich ein polygener Erbgang vor. Bei der pathologischen Untersuchung ließen sich die typischen Veränderungen der Aorta frühestens im Alter von 24 Tagen nachweisen. Somit kann die SAS im eigentlichen Sinn nicht als angeborene Erkrankung bezeichnet werden. Die Erbgangsanalysen weisen auf die Beteiligung eines Hauptgenes hin. Aus genetischer Sicht kann bei geeigneten Kriterien ein Selektionsfortschritt erwartet werden. Die unterschiedliche geografische Häufigkeitsverteilung der SAS innerhalb der Neufundländer (z.B. im Vgl. USA/europäisches Festland) kann einerseits Ausdruck verschiedener Studienintensität und andererseits Folge einzelner Subpopulationen sein. Während die erste Erklärung eine Schwierigkeit jeder epidemiologischen Untersuchung darstellt, wäre die zweite Interpretation ein zusätzliches Argument für die genetische Basis der SAS.
3. Pulmonalstenosen
Die Pulmonalstenose tritt sowohl eigenständig, als auch in Kombination mit anderen Herzdefekten auf. Das Vorkommen dieser Erkrankung scheint auf eine Prädisposition mittlerer bis kleinerer Hunderassen hinzuweisen: Boxer, West Highland White Terrier, Cocker Spaniel, Beagle, Englische Bulldogge und Chihuahua zeigen ein erhöhtes Risiko. Das Vererbungsschema dieser Herzerkrankung ist weitgehend unbekannt. Für Englische Bulldoggen und Bullmastiffs wird eine männliche Überzahl an betroffenen Hunden beschrieben.
4. Septumdefekte
Die Scheidewand des Herzens (Septum) kann einerseits im Bereich der Vorhöfe (Atrien) und andererseits zwischen den beiden Hauptkammern (Ventrikeln) durch eine unphysiologische Öffnung unterbrochen sein.
Der seltene Nachweis atrialer Septumdefekte machte genetische Studien trotz des starken Verdachts einer erblichen Komponente bisher unmöglich.
Ventrikelseptumdefekte werden häufiger bei West Highland White Terriern, Yorkshire Terriern, Shi Tzu und Bassethunden angetroffen. Eine familiäre Häufung konnte bisher jedoch nur für den Englischen Springer Spaniel nachgewiesen werden, bei dem sowohl ein unvollständig ausgeprägter autosomal dominanter Erbgang, als auch ein polygener Erbgang diskutiert werden.
5. Dilatative Kardiomyopathien
Die Dilatative Kardiomyopathie (DKM) wird in die Gruppe erworbener Herzerkrankungen eingestuft, weil nachweisbare Veränderungen des Herzens meist erst im mittleren Lebensalter auftreten. Als Ursache der Erkrankung werden u.a. Autoimmunprozesse (Abwehrprozesse gegen den eigenen Körper) und Nährstoffmängel wie Taurin und Carnitin vermutet. Daneben muss die genetische Komponente als wesentlichster Risikofaktor der DKM bezeichnet werden. Deutsche Doggen, Irische Wolfshunde, Dobermänner, Bernhardiner, Cocker Spaniel, Riesenschnauzer, Boxer, Neufundländer, Weimaraner, Irish Setter, Deutsche Schäferhunde und Dalmatiner gelten als prädisponierte Rassen. Darüber hinaus gibt es bei diesen Rassen teilweise häufiger erkrankte Linien. Es scheinen mehr Rüden zu erkranken oder früher betroffen zu sein. In einer kleineren Population von Dobermännern wurde ein unvollständig ausgeprägter autosomal dominanter Erbgang analysiert. Anders als beim Hund, bei dem bisher nur sekundäre Merkmale aus dem Bereich der Echokardiografie für Modellrechnungen herangezogen wurden, konnten beim Menschen einzelne Gene mit Einfluss auf die DKM identifiziert werden.
6. Mitralklappenendokardiosen
Die Mitralklappenendokardiose ist aufgrund ihres häufigen Vorkommens eine der bekanntesten Herzerkrankungen des Hundes. Zu den prädisponierten Rassen zählen insbesondere Teckel, Cavalier King Charles Spaniel, Terrier, Malteser, Pekingesen, Pudel, Chihuahuas, Shi Tzu und Cocker Spaniel. Neben der grundsätzlichen Kenntnis solcher Häufung innerhalb bestimmter Rassen, ist es anhand von größer angelegten Studien bei Teckel und Cavalier King Charles Spaniel rechnerisch gelungen die Erblichkeit der Mitralendokardiose nachzuweisen. Männliche Tiere sind zahlreicher betroffen und entwickeln früher Krankheitssymptome. Den Rechenmodellen lagen echokardiografische Daten zugrunde, so dass vorerst keine molekulargenetischen Ergebnisse existieren.