Epileptische Formen

Epileptische Formen

Anfallsmodelle

Ihre Dissertation „Etablierung von zwei chronischen Epilepsiemodellen und Detektion von spontan auftretenden Anfällen“ (aus dem Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie der Tierärztlichen Hochschule Hannover, 2002) leitet Dr. med. vet. Maike Glien mit Grundsätzlichem über den Begriff und die Krankheit der Epilepsie ein.So stellt sie fest: „Begriff Epilepsie bezeichnet kein einheitliches Krankheitsbild, sondern steht für eine heterogene Gruppe von Syndromen, die sich bezüglich ihrer Ätiologie, Symptomatik und Prognose unterscheiden können. Gemeinsames Merkmal aller Epilepsien ist die klinische Manifestation von wiederholt und spontan auftretenden epileptischen Anfällen. Das Bewußtsein des Patienten kann während eines Anfalls gestört sein.“ Den Anfällen liegt eine akute, exzessive Entladung bestimmter Neuronengruppen zu Grunde. Die Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy (1989) klassifiziert die Anfälle nach der Lokalisation der epileptischen Aktivität im Gehirn. Die pathophysiologischen Ursachen und Folgen dieser exzessiven Entladungen von Neuronen sind weitgehend ungeklärt. In der Regel wird, wenn eine ursächliche Behandlung nicht möglich ist, eine Langzeittherapie mit Antikonvulsiva eingeleitet. Antikonvulsiva sind Substanzen, die das Auftreten epileptischer Anfälle unterdrücken. Sie wirken rein symptomatisch. Dagegen sind Antiepileptika Substanzen, die ursächlich die Pathophysiologie der Erkrankung beeinflussen bzw. die Entwicklung von spontanen epileptischen Anfällen verhindern (sollen). Zwischen 20 und 30 Prozent der Patienten sprechen nicht auf eine Behandlung mit Antikonvulsiva an und gelten als „therapieresistent“ (Schmidt 1986, Leppik 1992). Epileptiker mit komplex-fokalen Anfällen, der häufigsten Anfallsform, sind hier stark vertreten. Hier setzt die Doktorarbeit von Glien an: „Da die Epileptogenese und ihre therapeutische Beeinflußbarkeit sehr komplexe Prozesse sind, die in-vitro nur eingeschränkt nachvollzogen werden können, spielen Tiermodelle in der Epilepsieforschung eine entscheidende Rolle. Ein ideales Tiermodell sollte die Pathophysiologie und/oder das klinische Erscheinungsbild der Erkrankung widerspiegeln. Anhand solcher Modelle können die der Epileptogenese zugrundeliegenden Mechanismen sowie die daraus resultierenden Veränderungen im Gehirn studiert werden. Außerdem können Wirkungsweisen bekannter Antikonvulsiva, die Folgen einer medikamentösen Langzeitbehandlung mit Antikonvulsiva und Ursachen der Pharmakoresistenz untersucht werden. Auf diesen Erkenntnissen beruhend ist die Entwicklung neuer antikonvulsiver bzw. antiepileptogener Wirkstoffe möglich (Löscher 1993). Aus praktischen Erwägungen werden in der Epilepsieforschung häufig induzierte Anfallsmodelle eingesetzt, bei denen durch Elektrostimulation oder durch die Applikation einer Substanz ein epileptischer Anfall ausgelöst wird, ohne daß die Tiere chronisch an Epilepsie erkranken (Löscher 1999). Ziel meiner Arbeit war die Etablierung eines Epilepsiemodells, das sich durch eine niedrige Mortalitätsrate und eine hohe Ausbeute an Tieren mit spontanen Anfällen auszeichnet. Für das Kainsäure-Modell wird eine Erhöhung der Überlebensrate beschrieben, wenn anstelle der einmaligen Applikation wiederholt kleinere Dosen Kainsäure injiziert werden (Hellier et al. 1998). Es sollte überprüft werden, ob diese Vorgehensweise einer individuellen Dosierung auch auf das Lithium-Pilocarpin-Modell übertragbar ist. Weiterhin sollte der Einfluß der Länge des Status epilepticus auf die Mortalität und die später auftretenden spontanen Anfälle untersucht werden. Parallel zur Etablierung des chemischen Epilepsiemodells sollte ein elektrisches Epilepsiemodell erstellt werden. In Anlehnung an die Vorgehensweise von McIntyre et al. (1982) und Nissinen et al. (2000) sollte bei Ratten der Stämme Wistar und Sprague-Dawley ein Status epilepticus durch elektrische Stimulation der basolateralen Amygdala induziert werden. Die Art und Länge des Status epilepticus sollte näher charakterisiert und sein Einfluß auf die Entwicklung spontaner Anfälle untersucht werden. Neuropathologische Untersuchungen wurden in beiden Epilepsiemodellen von C. Brandt (2002) im Rahmen ihrer Ph.D.-These durchgeführt. Diese These wird zum gleichen Zeitpunkt wie die vorliegende Arbeit eingereicht.Im Anschluß an die Etablierung der beiden Epilepsiemodelle sollte abschließend als erster Schritt zur Validierung eine pharmakologische Studie durchgeführt werden. Aus der Gruppe der sogenannten neuen Antikonvulsiva wurde die Substanz Levetiracetam in beiden Tiermodellen auf ihre antikonvulsive bzw. antiepileptogene Wirkung untersucht. Im Rahmen meiner Arbeit sollte außerdem mit dem Einsatz von Beschleunigungssensoren eine neue Methode zur Detektion spontaner Anfälle verwendet und auf ihre Anwendbarkeit geprüft werden. Dieses System zur Anfallsdetektion wurde in Grundzügen bereits von H. Voigt (1999) im Rahmen seiner Diplomarbeit eingesetzt, wobei von mir weitere Modifikationen vorgenommen wurden.Die entscheidenden Kriterien zur Klassifizierung sind die klinische Manifestation der Anfälle, EEG-Befunde und die möglicherweise bekannte Ätiologie.Anfälle, die ihren Ursprung in einer bestimmten Region des Gehirns haben, werden als fokal bezeichnet und äußern sich klinisch als unwillkürliche Bewegungen einzelner umschriebener Muskelgruppen. Treten während eines solchen Anfalls Bewußtseinsstörungen auf, spricht man von komplex-fokalen Anfällen.Kennzeichnend für generalisierte Anfälle ist die von Beginn an diffuse Ausprägung der epileptischen Aktivität über beiden Großhirnhemisphären. Klinisch ist der gesamte Körper in das Anfallsgeschehen einbezogen. Fokale Anfälle können sekundär generalisieren, d.h. vom initialen Fokus findet eine Ausweitung derepileptogenen Entladungen über das gesamte Gehirn statt. Primär und sekundär generalisierte Anfälle werden anhand der klinischen Symptomatik in Absencen (Bewußtseinsminderung mit nachfolgender Amnesie), myoklonische (Muskelzuckungen ohne Bewegungseffekt), tonische (Streckkrämpfe), klonische (Ruderkrämpfe), tonisch-klonische und atonische (Erschlaffung der Muskulatur)Anfälle eingeteilt.Eine Epilepsie wird als symptomatisch bezeichnet, wenn die spontanen Anfälle Folge einer eindeutig feststellbaren Grunderkrankung sind. Dem stehen die idiopathischen Epilepsien gegenüber, die auf keiner erkennbaren Ursache beruhen und „aus sich selbst heraus“ entstehen, d.h. in der Regel auf genetischen Faktoren basieren. Der Begriff kryptogen beschreibt eine Epilepsie, der vermutlich eine organische Ursache zu Grunde liegt, die jedoch verborgen ist.Neben fokalen und generalisierten Epilepsien werden noch unklassifizierbare Epilepsien und spezielle Syndrome unterschieden. Zu den speziellen Syndromen gehört unter anderem auch der Status epilepticus. Als solcher wird ein anhaltender epileptischer Zustand oder eine Anfallsserie ohne Wiedererlangung des Bewußtseins über einen längeren Zeitraum bezeichnet. Die gebräuchlichste Definition des Status epilepticus sieht dabei eine Dauer von mindestens 30 Minuten vor. Diese Länge soll einen Wendepunkt darstellen, nach dessen Überschreitung anfallsinduzierte neuronale Schädigungen auftreten. Lowenstein et al. (1999) schlagen eine neue Definition vor, nach der jedes anhaltende Krampfgeschehen mit einer Länge von über fünf Minuten bereits als Status epilepticus bezeichnet werden sollte. Dies würde zu einer verbesserten Berücksichtigung folgender Punkte beitragen. Erstens ist die Beziehung zwischen Krampfdauer und neuronaler Schädigung nicht hinreichend geklärt. Zweitens ist ein einzelner epileptischer Anfall in der Regel kürzer als fünf Minuten. Und drittens sollte die Behandlung eines Anfalls, der über die typische Anfallsdauer hinaus besteht, unverzüglich beginnen, um Komplikationen zu vermeiden.Bei über der Hälfte der Patienten manifestiert sich die Epilepsie in fokalen Anfällen (Hauser et al. 1991, Prats und Garaizar 1999). Bei komplex-fokalen Anfällen liegt der Ursprung der epileptischen Entladungen bei 70 bis 85 % der Patienten im Temporallappen (Dam 1992). Aus diesem Grund wird bei diesen Patienten auch häufig der Begriff „Temporallappenepilepsie“ verwendet.In der Mehrzahl aller Erkrankungsfälle kann keine Ursache festgestellt werden. Nur etwa 25 % aller Epilepsien sind symptomatisch, wobei offene Kopfverletzungen, Schlaganfälle, Schädel-Hirn-Traumen, degenerative Gehirnerkrankungen,Infektionen des zentralen Nervensystems und postnatale Komplikationen die häufigsten Auslöser sind (Hauser et al. 1993).Ein Status epilepticus tritt nach einer klinischen Studie aus Hessen (Knake et al. 2001) in Deutschland mit einer Inzidenz von knapp 0,02 ‰ auf, d.h. jährlich sind etwa 14 000 Menschen, bevorzugt Männer und ältere Personen, hiervon betroffen. In der genannten Studie ist nur bei 50 % der Patienten zuvor eine Epilepsie diagnostiziert worden. In den USA liegt die Inzidenz des Status epilepticus in einem ähnlichen Bereich (DeLorenzo et al. 1995).Epilepsien stellen in der Veterinärmedizin die häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen des Gehirns bei Hund und Katze dar. Beim Hund sind idiopathische Epilepsien häufiger als symptomatische, wobei gewisse Rassedispositionen auftreten und in der Mehrzahl Rüden betroffen sind (Löscher et al. 1985). Die medikamentöse Therapie erfolgt mit Präparaten aus der Humanmedizin, wobei nur wenige Antikonvulsiva aufgrund der unterschiedlichen Pharmakokinetik beim Tier zum Einsatz kommen. Beim Hund sind dies Phenobarbital und Primidon, bei der Katze Phenobarbital und Diazepam (Löscher 1994). Allerdings werden nur etwa 40 % der Hunde unter der entsprechenden Therapie anfallsfrei, während 20 bis 40 % der Tiere keine Veränderung im Krankheitsbild zeigen und als therapieresistent bezeichnet werden müssen. Bei den übrigen Hunden ist zumindest eine Reduktion der Anfallsfrequenz zu beobachten.“